СИСТЕМНЫЕ РЕТИНОИДЫ В ЛЕЧЕНИИ АКНЕ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ.

Автор:
Мохова Вероника Игоревна – соискатель при «Центральной государственной медицинской академии» Управления делами Президента Российской Федерации, ведущий дерматовенеролог Детской клиники "ТИГРЁНОК".

Акне – один из наиболее часто встречающихся дерматозов в кожной патологии пубертатного периода, бывает разной степени выраженности, а также приносит пациентам психологический дискомфорт. В данной работе проведено сравнительное изучение эффективности и оценка комплаентности применения системного изотретиноина и комплексной терапии системным антибиотиком с комбинированным топическим препаратом у 40 пациентов пубертатного периода. В результате терапии системным ретиноидом в дозировке 0,4 – 0,5 мг/кг/сут, по оценке пациентов, достигнут более высокий эффект по сравнению с группой, применявшей системный доксициклин и комбинированный местный препарат. Применение устойчивой комбинации БПО и адапалена с системным доксициклином вызывало ретиноевый дерматит и дискомфорт, снижая комплаенс. По оценке эффективности лечения, при помощи индекса PGA/IGA респондентами и исследователем при приёме системного изотретиноина в дозировке 0,4 – 0,5 мг/кг/сут, установлено улучшение качества жизни пациентов, что в совокупности с удобством использования и отсутствием побочных эффектов обусловливает высокую комплаентность лечения системным ретиноидом.

Введение

Несмотря на, казалось бы, глубокую изученность проблемы лечения акне, продолжают существовать вопросы, вызывающие особую озабоченность в терапии данной патологии. Кроме того, лечение акне часто связано с использованием нескольких медикаментов, которые нацелены на различные факторы, связанные с патогенезом заболевания или разной степенью тяжести акне. Потенциальные побочные, в том числе, местные, эффекты могут добавить сложности в лечении акне у пациентов в пубертатном периоде. Психосоциальное воздействие акне весьма значительно, и оно может быть связано с эффектами некоторых режимов терапии [2].
Для лечения акне средней и тяжёлой степени тяжести обычной практикой ряда клиницистов является применение местных и пероральных антибиотиков. Однако устойчивость микроорганизмов к стандартным препаратам возрастает, и учёные многих стран публикуют сообщения, что более 50% штаммов Propionibacterium acnes устойчивы к местным макролидам. В идеале вместо топического антибиотика следует использовать бензоилпероксид (БПО) в сочетании с местным ретиноидом для минимизации вероятности возникновения резистентности. Системные антибиотики всё ещё играют определённую роль в терапии акне средней и тяжёлой степени, но только в сочетании с местным ретиноидом, БПО или их комбинацией, и продолжительность применения антибиотиков не должна превышать 3 месяца. Отношение пользы к риску долгосрочного использования антибиотиков должно быть тщательно взвешено, и их применение по возможности следует избегать. Существует необходимость выбирать иную эффективную альтернативу антибиотикам, чтобы уменьшить вероятность невосприимчивости к ним [1, 5, 6, 13].
Из практики известно, что применение местных комбинированных препаратов с БПО и топическим ретиноидом практически во всех случаях вызывает ретиноевый дерматит [11].
Альтернативой такому лечению в последние 30 лет является системный изотретиноин. Учитывая, что побочные эффекты изотретиноина дозозависимы, продолжается поиск методик, позволяющих снизить ежедневную и курсовую дозу препарата и повысить комплаентность терапии больных акне.

В настоящее время можно выделить три основных направления в режимах дозирования изотретиноина [9, 10, 12]:

• 0,5 – 0,75 мг/кг/сут с тенденцией к снижению дозировки по достижении положительной динамики;
• 0,5 мг/кг/сут в течение всего курса терапии без постепенного снижения дозировки;
• Лечение низкими дозами.

Существует мнение, что «низкодозированныe» режимы приёма изотретиноина, при котором используются дозы ниже 0,5 мг/кг/сут, не нуждаются в подсчёте суммарной (кумулятивной) дозы препарата. Показанием для применения этой методики считаются акне лёгкой и средней степени тяжести, резистентные к стандартной терапии, выраженное салоотделение [15].
Оптимальной для взрослых является суточная доза 0,5 – 0,75 мг/кг, обеспечивающая более быстрый терапевтический эффект при минимальном побочном действии [11, 12, 15]. Длительность лечения стандартными дозами изотретиноина устанавливают индивидуально, но, как правило, она составляет 5 – 8 месяцев при условии достижения суммарной курсовой (кумулятивной) дозы [12].
По мнению ряда зарубежных и отечественных дерматологов [15], для минимизации проявлений ретиноевого дерматита оптимальна ступенчатая методика повышения изначально минимальной дозы (0,2 – 0,3 мг/кг) до предполагаемых значений. Корректировать дозу рекомендуют через 3 – 5 недель после начала терапии в зависимости от эффекта и переносимости препарата. Спустя несколько месяцев, при условии достижения стойкого положительного терапевтического эффекта, суточная доза может быть снижена до поддерживающей (0,1 – 0,3 мг/кг).
Некоторые дерматологи в России используют другие схемы лечения, начиная терапию со стандартных доз изотретиноина (0,35-0,8 мг/кг в сутки) на протяжении 1 – 2 месяцев [10], после чего, при достижении положительной динамики в клинической картине заболевания, суточную дозу постепенно снижают до 0,2 – 0,4 мг/кг в сутки, при этом общая длительность курса терапии составляет 8 – 11 месяцев.
Таким образом, применение системного изотретиноина приводит к значительному сокращению продукции кожного сала, комедоногенеза, а также опосредованно снижает активность Propionibacterium аcnes, обусловливая противовоспалительный эффект [10].

Материалы и методы исследования

На базе Детского консультативно-диагностического центра Клинического госпиталя Лапино было проведено сравнительное исследование по изучению эффективности применения низких доз системных ретиноидов и комплекса перорального антибиотика с топической комбинацией БПО + адапален в форме геля у пациентов пубертатного периода с акне средней и среднетяжёлой степенями тяжести.

Критерии включения:

✅ возраст пациентов – от 12 до 18 лет;
✅ степень тяжести акне: средняя, среднетяжёлая;
✅ результаты общеклинических и биохимических проб пациентов до начала лечения в пределах нормы;
✅ письменное информированное согласие, предоставленное родителем или законным опекуном пациента.

Критерии исключения:

?любая дерматологическая патология, которая может оказать влияние на оценку акне;
?наличие хронического инфекционного заболевания, системного расстройства или другого медицинского состояния, которое может подвергнуть участника исследования излишнему риску при его включении в исследование.

Ввиду избранной возрастной категории пациентов в критерии исключения из исследования мы не внесли отсутствие беременности, кормление грудью и планирование беременности, ограничившись знакомством на приёме родителей девочек с данной информацией, включённой в информированное согласие.
Под нашим наблюдением находилось 40 пациентов с акне средней и средне-тяжёлой степени (58,4% – девочек и 42,6% – мальчиков), в возрасте от 12 до 18 лет (возрастная медиана – 14,4 ± 7,6 лет), при этом в рамках исследования было констатировано, что до 16 лет преобладали девочки, после 16 лет мальчики. Пациенты были поровну распределены в 2 группы с примерно равным разделением по полу с учётом тяжести течения.
Пациенты первой группы (21 человек (52,5%) в качестве монотерапии принимали перорально изотретиноин в дозировке 0,4 – 0,5 мг/кг/сут, в составе комплексного лечения во второй группе (19 человек (47,5%) использовались системные антибиотики (препарат доксициклина в стандартной дозировке согласно «Клиническим рекомендациям…» РОДВК (2016) в течение 10 дней, наружно – устойчивая комбинация БПО + адапален в виде геля один раз в день на протяжении 6 месяцев.

Общая оценка эффективности проводилась через 6 месяцев применения обеих схем терапии с учётом динамики выбранных нами клинических симптомов: воспалительные элементы (папулы, пустулы), ретенционные элементы (открытые и закрытые комедоны) – индекс VAS, а также индекса качества жизни (адаптированный опросник ДИКЖ для пациентов моложе 18 лет) и анкетирования пациентов (врачa/исследователя) об удобстве и комфортности использования назначенных схем лечения.

Результаты исследования и обсуждение

До начала терапии в обеих группах для оценки степени выраженности кожного процесса были выбраны элементы акне (воспалительные и ретенционные элементы), средние значения индекса VAS составили 7,6 ± 4,0 балла и 7,4 ± 4,2 балла соответственно.
У всех пациентов отмечалось снижение качества жизни: ДИКЖ в среднем до 17,7 ± 9,3 балла.
Через 6 месяцев в первой группе (n=21; 52,5%) применения системного изотретиноина в дозировке 0,4¬ – 0,5 мг/кг/сут индекс VAS (воспалительные элементы) снизился на 73% с 7,1 ± 2,0 до 1,4 ± 2,1 баллов (p<0,0001). Индекс VAS (ретенционные элементы) сократился на 81% с 8,1 ± 2,2 баллов до 0,5 ± 1,1 баллов (p<0,0001) (рис.1).
Во второй группе (n=19; 47,5%) в составе комплексного лечения системным антибиотиком в течение 10 дней, местно – устойчивой комбинацией топического бензоилпероксида (БПО) и адапалена индекс VAS (воспалительные элементы) снизился на 54% с 7,6 ± 3,0 до 4,9 ± 3,1 баллов (p<0,0001). Индекс VAS (ретенционные элементы) сократился на 40% с 7,8 ± 4,2 баллов до 5,4 ± 2,1 баллов (p<0,0001) (рис.1).


Рис. 1. Средние показатели (баллы) степени выраженности воспалительных / ретенционных элементов после лечения в первой группе (n=21) по данным динамики индекса VAS (по оси ординат медианы значений, при р<0,0001 в соответствии с критерием Манна-Уитни).


Рис. 2. Средние показатели (баллы) степени выраженности воспалительных/ретенционных элементов после лечения во второй группе (n=19) по данным динамики индекса VAS (по оси ординат медианы значений, при р<0,0001 в соответствии с критерием Манна-Уитни).

Отсутствие ретиноевого дерматита в течение проводимого лечения и незначительно выраженный хейлит способствовали повышению качества жизни пациентов 1 группы и в среднем по группе индекс ДИКЖ улучшился на 48%: с 16,4 ± 3,0 до 8,8 ± 3,1 баллов (p<0,0001), во второй группе на 34% с 18 ± 4,2 баллов до 12,1 ± 4,3 (рис.2).

Рис. 3. Средние показатели (баллы) индекса качества жизни после лечения в обеих группах по данным динамики индекса ДИКЖ (по оси ординат медианы значений, при р<0,0001 в соответствии с критерием Манна-Уитни).

В настоящем исследовании проводилась оценка ещё одного показателя – «удовлетворённость», который отражает мнение пациента или врача/исследователя на основании сопоставления ожидаемого и полученного эффекта в сравнении с применением других препаратов, применяемых по аналогичным показаниям. Показатель «удовлетворённость» по оценке исследователя (врача) и пациента по всем позициям был статистически сопоставим для обеих схем терапии.



Рис. 4. Данные анкетирования пациентов о комфортности/удобстве применения назначенных схем лечения

Эти данные близко коррелировали с данными оценки врача  / исследователя: 9 из 10 в первой группе респондентов сообщили, что удовлетворены или очень удовлетворены эффективностью и отсутствием выраженных побочных местных эффектов, 5 пациентов второй группы отмечали наличие местных побочных эффектов от топической терапии (рис.4).


Выводы:

1. Проведённое сравнительное исследование эффективности применения системного изотретиноина в дозировке 0,4 – 0,5 мг/кг/сут в течение полугода в виде монотерапии у пациентов в возрасте 12 – 18 лет с средней и средне-тяжёлой степенями тяжести акне показало отсутствие выраженных местных побочных эффектов, в то время как комплексное применение системного антибиотика в сочетании с топическим комбинированным средством с БПО и адапаленом во многих случаях вызывало ретиноевый дерматит, что свидетельствует о целесообразности считать первый метод хорошей альтернативой для назначения пациентам данной группы.
2. Применение системного изотретиноина в дозе 0,4 – 0,5 мг/кг/сут в течение 6 месяцев показало большую эффективность в терапии акне средней и средне-тяжёлой степени тяжести, что подтверждается снижением индекса VAS (воспалительные элементы) через 6 месяцев в первой группе на 73%, индекс VAS (ретенционные элементы) сократился на 81%. Во второй группе индекс VAS (воспалительные элементы) снизился на 54%, индекс VAS (ретенционные элементы) сократился на 40%.
3. В результате оценки показателей индекса качества жизни (ДИКЖ) после проведённой терапии в первой группе результат улучшился на 48%, в то время как во второй группе лишь на 34%.
4. Применение системного изотретиноина в дозировке 0,4 – 0,5 мг/кг/сут по оценке респондентов, проходивших лечение, вызывает большую удовлетворённость, способствуя улучшению качества жизни, что в совокупности с удобством использования и отсутствием побочных эффектов обусловливает высокую комплаентность метода.

Конфликт интересов отсутствует.

Литература.

1. Andriessen A., Lynde CW. Antibiotic resistance: shifting the paradigm in topical acne treatment. Journal of drugs in dermatology. 2014. Vol. 13. P. 1358 – 1364.
2. Eichenfield LF, Krakowski AC, Piggott C, et al. Evidence-based recommendations for the diagnosis and treatment of pediatric acne. Pediatrics. 2013. Vol. 131 (suppl 3). P. 163 – 186.
3. Gollnick H., Zouboulis C.C. Not all acne is acne vulgaris. Deutsches Ärzteblatt international. 2014. Vol. 111. N 17. P. 301 – 312.
4. Hirsch RJ, Shalita AR. Isotretinoin dosing: past, present, and future trends.
Seminars in cutaneous medicine and surgery. 2001. Vol. 20 (suppl 3).
P. 162 – 165.
5. Rosen T. Antibiotic resistance: an editorial review with recommendations. Journal of drugs in dermatology: JDD. 2011. Vol. 10 (suppl. 7). P. 724 – 733.
6. World Health Organization (2012). The evolving threat of Antibiotic resistance: options for action. Available at: http://www.who.int/patientsafety/implementation/amr/publication/en/ (date accessed: November 2014).
7. Жукова О.В., Круглова Л.С. Акне: современные тенденции ведения пациентов Клиническая дерматологи и косметология. 2016. Vol. 15.  Issue 5. C. 36 – 43.
8. Клинический опыт лечения акне низкими дозами изотретиноина С.А. Масюкова, В.В. Мордовцева, Н.Н. Кахишвили, Э.Г. Санакоева, Л.С. Круглова, Ю.П. Соколова. Клиническая дерматология и венерология. 2014. N 1. С. 68 – 74.
9. Колчева П.А., Круглова Л.С. Комбинированная терапия акне с применением изотретиноина в режиме «низких доз» и радиочастотных микроигл. Пластическая хирургия. 2015. №2. С. 204 – 209.
10. Корчевая Т.А., Ахтямов С.Н., Аравийская Е.А., Олисова О.Ю., Пе- скова И.В., Полонская Н.А., Соколовский Е.В. Об использовании малых доз Роаккутана при лечении акне. Пластическая хирургия и косметология. 2012. N 1. C. 132 – 140.
11. Кубанова А.А. Клинические рекомендации по ведению больных акне. Москва: Деловой Экспресс. 2016. C. 9 – 27.
12. Львов А.Н., Кирилюк А.В. Роаккутан в терапии угревой болезни: стандартные режимы терапии и новая схема низких доз. Русский медицинский журнал. 2008. N. 23. С. 1541 – 1546.
13. Мурашкин Н.Н. Антибиотикорезистентность P. acnes в терапии акне. Пути решения проблемы.  Вестник дерматологии и венерологии. 2013. N 6. С. 128 – 131.
14. Сакания Л.Р. Алгоритм нисходящих доз ретиноидов в терапии акне, резистентных к стандартным методам лечения. Л.Р. Сакания,
К.Т. Плиева, И.М. Корсунская.  С. 72 – 76.
15. Санакоева Э.Г., Масюкова С.А., Кахишвили Н.Н., Ильина И.В., Соколова Ю.П. Низкие дозы изотретиноина в терапии акне лёгкой и средней степени тяжести. Тезисы XXXI научно-практической конференции Рахмановские чтения. Дерматология в России. 2014.
3 (S1)
C. 65.

Literature

1. Andriessen A, Lynde CW. Antibiotic resistance: shifting the paradigm in topical acne treatment. Journal of drugs in dermatology. 2014. Vol. 13. P. 1358 – 1364.
2. Eichenfield LF, Krakowski AC, Piggott C et al. Evidence-based recommendations for the diagnosis and treatment of pediatric acne. Pediatrics. 2013. Vol. 131 (suppl 3). P. 163 – 186.
3. Gollnick H, Zouboulis CC. Not all acne is acne vulgaris. Deutsches Ärzteblatt international. 2014. Vol. 111. N 17. P. 301 – 312.
4. Hirsch RJ, Shalita AR. Isotretinoin dosing: past, present, and future trends. Seminars in cutaneous medicine and surgery. 2001. Vol. 20 (suppl 3).
P. 162 – 165.
5. Rosen T. Antibiotic resistance: an editorial review with recommendations. Journal of drugs in dermatology: JDD. 2011. Vol. 10 (suppl. 7). P. 724 – 733.
6. World Health Organization (2012). The evolving threat of Antibiotic resistance: options for action. Available at: http://www.who.int/patientsafety/implementation/amr/publication/en/ (date accessed: November 2014).
7. Zhukova OV, Kruglova LS. Acne: current trends in patient management Clinical dermatologists and cosmetology.  2016. Vol. 15. Issue 5, P. 36 – 43.
8. Clinical experience of acne treatment with low doses of isotretinoin. SA Masyukova, VV Mordovtseva, NN Kakhishvili, EG Sanakoev, LS Kruglova, YuP Sokolova. Clinical dermatology and venereology. 2014. N 1. P. 68 – 74.
9. Kolcheva PA, Kruglova LS. Combination therapy of acne with the use of isotretinoin in the "low dose" mode and radio frequency microneedle. Plastic Surgery. 2015. No 2. P. 204 – 209.
10. Korchevaya TA, Akhtyamov SN, Arabia EA, Olisova OYu, Pekova IV, Polonskaya NA, Sokolovsky EV On the use of small doses of Roaccutane in the treatment of acne. Plastic surgery and cosmetology. 2012. 1: 132 – 140.
11. Kubanova AA. Clinical recommendations for managing acne patients. Moscow: Business Express. 2016. P. 9 – 27.
12. Lvov AN, Kirilyuk AV Roaccutane in the treatment of acne: standard regimens of therapy and a new scheme of low doses. Russian medical journal. 2008. 23. P. 1541 – 1546.
13. Murashkin N.N. Antibiotic resistance of P. acnes in the therapy of acne. Ways of solving the problem Bulletin of Dermatology and Venereology,  2013. N 6. P. 128 – 131.
14. Sakaniya, LR Algorithm descending doses of retinoids in the therapy of acne resistant to standard methods of treatment. LR Sakaniya, KT Plieva, IM Korsunskaya.  P. 72 – 76.
15. Sanakoyeva EG, Masyukova SA, Kakhishvili NN, Ilina IV, Sokolova YuP. Low doses of isotretinoin in the treatment of mild to moderate acne. Theses of the XXXI scientific-practical conference Rakhmanov's readings. Dermatology in Russia. 2014. 3 (S1) P. 65.